Vers 1370, il épousa une femme deux fois veuve, Pernelle, et en 1372 ils se firent devant notaire un legs mutuel de leurs biens, don qui fut renouvelé à plusieurs reprises, et qui excluait de l’héritage de Pernelle sa sœur et les enfants de celle-ci. Eux-mêmes sans enfants, les deux époux Flamel commencèrent à financer des œuvres et constructions pieuses.
Afin de vider les fosses du cimetière des Innocents, les bourgeois de Paris firent construire tout autour, au XVIe siècle et XVe siècle des charniers où les ossements exhumés étaient entassés et mis à sécher, en hauteur, au-dessus d’arcades. En 1389, Nicolas Flamel fit construire et décorer l’une de ces arcades, du côté de la rue de la Lingerie, où se trouvaient également des échoppes d’écrivains publics. Y étaient gravés, autour d’un homme noir figurant la mort, les initiales de Nicolas Flamel en lettres gothiques, un poème et des inscriptions religieuses, « escriptures pour esmouvoir les gens à dévotion » selon Guillebert de Mets dans sa Description de Paris (1434). La même année, il finança la réfection du portail de Saint-Jacques-la-Boucherie, en s’y faisant représenter en prière avec sa femme, au pied de la Vierge Marie, de saint Jacques et de saint Jean.
Pernelle mourut en 1397. Juste avant sa mort, sa famille essaya de faire annuler le legs mutuel entre les époux. Il s’ensuivit un procès entre les héritiers de la sœur de Pernelle et Nicolas Flamel que ce dernier finit par gagner. Après la mort de son épouse, il continua à financer des constructions dévotes, et s’engagea dans des investissements immobiliers à Paris et dans les alentours.
En 1402, il fit reconstruire le portail de l’église Sainte-Geneviève-la-Petite, qui était située sur l’île de la Cité, le long de la rue Neuve-Notre-Dame, sur l’emplacement de l’actuel « parvis Notre-Dame – place Jean-Paul-II ». Elle fut appelée Sainte-Geneviève-des-Ardents à partir du début du XVIe siècle et détruite en 1747. Sa statue, en robe longue à capuchon, et avec l’écritoire, symbole de sa profession, fut placée dans une niche à côté du portail. En 1411, il finança une nouvelle chapelle de l’hôpital Saint-Gervais (qui était en face de l’église Saint-Gervais), et semble avoir contribué aux réfections des églises Saint-Côme et de Saint-Martin-des-Champs. En 1407, il fit élever un tombeau pour Pernelle au cimetière des Innocents, sur lequel il fit graver une épitaphe en verst.
La même année, il fit construire une nouvelle arcade (celle qui allait principalement retenir l’attention des alchimistes), cette fois du côté du charnier de la rue Saint Denis, et la fit décorer de sculptures. Il y était à nouveau représenté avec sa femme, en prière au pied du Christ, de saint Pierre et de saint Paul, entourés d’anges, et avec ses initiales NF dans des écritoires. Au-dessous, se trouvait une frise de cinq bas-reliefs représentant diverses figures religieuses conventionnelles : un lion ailé, des anges, une scène de résurrection, deux dragons combattant, etc. Au-dessous encore, trois panneaux représentaient le Massacre des Innocents, qui avait donné son nom au cimetière. L’iconographie de ces sculptures est similaire à celle d’autres monuments funéraires du cimetière des Innocents. Ces constructions et ornementations étaient courantes à l’époque : en 1408, le duc de Berry fit sculpter sur le portail de l’église du cimetière le Dit des trois morts et des trois vifs et, en 1423-1424, il fit peindre la grande fresque de la Danse macabre, sur les arcades du charnier sud (le long de la rue de la Ferronnerie). En 1786, lors de la destruction complète du cimetière des Innocents, plusieurs dessins en furent réalisés par Charles-Louis Bernier (1755-1830), dont l’arcade de Flamel.
Toujours en 1407, Flamel fit construire plusieurs maisons destinées à accueillir les pauvres, et sur lesquelles on voyait « quantité de figures gravées dans les pierres avec un N et un F gothiques de chaque côté ». La plus connue, et la seule qui existe encore aujourd’hui, est la maison de Nicolas Flamel, aussi dite « au grand pignon », rue de Montmorency (aujourd’hui au no 51). Outre les initiales de Flamel et diverses figures dont des anges musiciens, elle porte l’inscription : « Nous homes et femes laboureurs demourans ou porche de ceste maison qui fut faite en l’an de grâce mil quatre cens et sept somes tenus chascun en droit soy dire tous les jours une paternostre et un ave maria en priant Dieu que sa grâce face pardon aus povres pescheurs trespasses Amen. » Baptisée aujourd’hui « maison de Nicolas Flamel », bien que rien n’indique qu’il y ait jamais habité, elle est réputée être l’une des plus anciennes demeures de Paris.
Flamel possédait en outre un certain nombre de maisons à Paris et dans les villages environnants, certaines lui rapportant des rentes, mais d’autres abandonnées et en ruine. Avec le succès de son activité de copiste et de libraire, et l’apport de sa femme Pernelle, deux fois veuve avant de l’épouser, ces investissements immobiliers, faits dans le contexte de dépression économique de la guerre de Cent Ans, ont probablement contribué à sa fortune.